Wirkstoffbioinformatik

Durch die Analyse der räumlichen Verteilung genetischer Varianten im Kontext dreidimensionaler Strukturen von Proteinen und deren Homologen, können wir Hypothesen über die funktionellen Konsequenzen dieser Varianten aufstellen. Zum Beispiel kann eine Mutation, die durch einen einzelnen Nukleotid-Polymorphismus verursacht wird und sich auf einer Interaktionsoberfläche mit einem anderen Protein oder in einer Ligandenbindetasche befindet, die entsprechende Bindungsaffinität beeinflussen. Ein anderes Beispiel sind Mutationen, die im Proteininneren liegen. Diese können die Stabilität des Proteins beeinträchtigen. Wir entwickeln Methoden, mit denen sehr große Datensätze auf diese Weise annotiert werden können und die einen Einblick in die Beziehung zwischen der annotierten pathogenen oder funktionellen Wirkung von Mutationen und ihrer Position in den dreidimensionalen Strukturen von Proteinen und ihren Komplexen geben.

Wir entwickeln Methoden des maschinellen Lernens zur Vorhersage der Auswirkungen von Mutationen unter Verwendung einer Vielzahl von Merkmalen, die sich auf dreidimensionale Proteinstrukturen, deren Wechselwirkungen und die Evolution beziehen. Die Methoden können so trainiert werden, dass sie die Auswirkungen auf die Proteinfunktion vorhersagen, ebenso wie ihre Pathogenität (welche mit der Auswirkung auf die Proteinfunktion korreliert). Darüber hinaus untersuchen wir die Möglichkeit, solche Methoden zu trainieren, um die Auswirkungen auf bestimmte Phänotypen, wie z. B. die Resistenz gegen antibakterielle Substanzen, vorherzusagen.

In diesem vom BMBF geförderten Projekt in Kooperation mit der Universität Hamburg und dem Universitätsklinikum Greifswald setzen wir unsere Expertise in der Strukturmodellierung und -annotation ein, um neue Mechanismen der Pathogenese von Herz- und Nierenerkrankungen zu untersuchen. Dabei konzentrieren wir uns auf die Veränderungen von Proteinsequenzen, die durch krankheitsspezifische, alternative Spleißereignisse verursacht werden.

Nebenwirkungen von Medikamenten sind weit verbreitet, ihre Mechanismen sind jedoch nur unzureichend erforscht. In diesem vom BMBF geförderten Projekt wollen wir in Zusammenarbeit mit der Universität Hamburg und DESY die molekularen Grundlagen und die Bedeutung solcher Mechanismen für die Population untersuchen. Wir kombinieren Systembiologie, strukturelle Bioinformatik, Chemieinformatik und maschinelles Lernen, um die Auswirkungen der Off-Target-Wirkstoffbindung und den Einfluss genetischer Variation darauf zu untersuchen.

Die antimikrobielle Resistenz (AMR) ist vielleicht die dringendste Bedrohung für das menschliche Gesundheitswesen. Während einzelne Resistenzmutationen gut erforscht sind, ist das Wissen darüber, welche neuen Mutationen eine antimikrobielle Resistenz verursachen können, der Schlüssel zur Entwicklung von Medikamenten, die die mikrobielle Abwehr zuverlässig umgehen. In einem von der Helmholtz-Gemeinschaft geförderten Projekt in Zusammenarbeit mit dem CISPA untersuchen wir AMR mittels erklärbarer künstlicher Intelligenz, indem wir neuartige Methoden zur Entdeckung leicht interpretierbarer, lokaler Muster, die im Hinblick auf eine oder mehrere Resistenzklassen von Bedeutung sind, entwickeln und anwenden. Wir lernen eine Anzahl leicht interpretierbarer Modelle, die zusammen den Resistenzphänotyp in den Daten erklären. Dabei verwenden wir statistisch robuste Methoden zur Entdeckung signifikanter Untergruppen sowie informationstheoretische Ansätze zur Entdeckung prägnanter Mengen rauschresistenter Regeln.

Die jüngsten Entwicklungen auf dem Gebiet der Proteinstrukturvorhersage haben zu einem drastischen Anstieg der Anzahl der verfügbaren dreidimensionalen Proteinstrukturen geführt. Einerseits stellt dies eine neue Herausforderung dar, andererseits bietet es die Möglichkeit, geeignete Ansätze zu finden, um solche neuen Datensätze in verschiedenen Bereichen des maschinellen Lernens zu nutzen. Es haben sich große Sprachmodelle (Large Language Models, LLMs), die auf Proteinsequenzen trainiert wurden, sogenannte Protein Large Language Models (PLLMs), in verschiedenen bioinformatischen Fragestellungen als nützlich erwiesen. In unserer Arbeit fokussieren wir uns auf die Anwendung von PLLMs und deren Erweiterung durch Berücksichtigung der dreidimensionalen Struktur von Proteinen. Wir verwenden sequenzbasierte, vortrainierte PLLMs und unsere eigenen strukturbasierten Repräsentationen, sowohl einzeln als auch kombiniert, und versuchen, ihr Verhalten auf eigenen biomedizinischen Daten zu interpretieren. Wir haben einen selbstüberwachten Lernansatz für dreidimensionale Proteinstrukturen entwickelt, der auf convolutional Graph Neural Networks und Graph Transformern basiert und sinnvolle Repräsentationen von Proteinstrukturen erzeugt. Wir haben seine Nützlichkeit in einer Reihe von nachgelagerten Aufgaben (downstream tasks) demonstriert, darunter die Vorhersage von Wirkstoff-Zielprotein-Interaktionen und die Vorhersage von Produkten biosynthetischer Gencluster.

Wir nutzen die neuesten Entwicklungen bei Protein-basierten, vortrainierten Modellen, um effiziente Deep-Learning-Modelle für die Vorhersage von Wirkstoff-Zielprotein-Interaktionen zu erstellen. In diesen Modellen verwenden wir nicht nur dreidimensionale Strukturen von Wirkstoffen, sondern auch die von den Zielproteinen. Dies macht unsere Modelle einzigartig in diesem Bereich. Um diese Modelle für die biomedizinische Forschung noch nützlicher zu machen, erforschen wir in Zusammenarbeit mit dem NextAID-Projekt an der Universität des Saarlandes (https://nextaid.cs.uni-saarland.de/) Erklärungsansätze, um die Aminosäuren in den Zielproteinen zu identifizieren, die am meisten zu den Wechselwirkungen beitragen. Ein ähnlicher Ansatz wird in dem HelmholtzAI-geförderten Projekt “XAI-Graph” mit dem UFZ verfolgt, in dem wir erklärbare Graph-basierte Wirkstoff-Ziel-Interaktionsmodelle für die toxikologische Forschung untersuchen.