Antiinfektiva im Fokus

Mikroorganismen haben im Laufe der Evolution kontinuierlich Strategien entwickelt, um sich einen Vorteil gegenüber ihren Konkurrenten zu verschaffen. Ein bemerkenswertes Beispiel ist die Produktion von Stoffen, welche das Wachstum anderer Mikroben eindämmen. Diese sogenannten Sekundärstoffe haben sich über Millionen von Jahren zu sehr aktiven Wirkstoffen entwickelt, welche mit hoher Spezifität an ihr Ziel binden. Bodenbakterien zählen zu den vielversprechendsten Quellen bei der Suche nach solchen Naturstoffen. Obwohl bereits eine Vielzahl an wirksamen Naturstoffen aus Bodenbakterien isoliert wurde, konnten aktuelle Studien zeigen, dass deren biosynthetisches Potential noch lange nicht erschöpft ist.

Im Forschungsschwerpunkt Mikrobielle Naturstoffe werden neue chemische Strukturen aus Bodenbakterien identifiziert, isoliert und anschließend auf ihre Wirksamkeit gegenüber einer Reihe klinisch relevanter Keime getestet. Wir verwenden moderne genome mining Methoden um das volle biosynthetische Potential einer großen Sammlung an Sekundärstoffproduzenten aufzuklären. Sobald interessante Kandidaten identifiziert wurden, versuchen wir ihren Wirkmechanismus zu entziffern und herauszufinden wie es zur Ausbildung von Resistenzen kommen könnte. Dieses Wissen wird dann verwendet um biotechnologische und chemische Strategien zur Verbesserung der pharmazeutischen Eigenschaften dieser Wirkstoffe zu entwickeln.

Um die steigende Zahl resistenter Krankheitserreger zu bekämpfen, ist die Entdeckung und Entwicklung neuer Antiinfektiva mit neuartigen Wirkungsweisen ein wichtiges Ziel der Pharmaforschung. Am Helmholtz-Institut synthetisieren wir Moleküle, die dazu bestimmt sind, Antibiotikaresistenzprozesse von krankheitserregenden Bakterien zu umgehen. Diese neuen Substanzen sollen entweder als klassische Antibiotika wirken und demzufolge die Bakterien abtöten oder als Pathoblocker wirken, indem sie krankmachende Eigenschaften der Pathogene abschalten, ohne diese jedoch zu töten.

Um neue Antiinfektiva zu identifizieren, verfolgen wir verschiedene Strategien. Einige davon basieren auf Computer-gestützten Methoden, die unser Ligand- und Struktur-basiertes Wirkstoffdesign erleichtern. Weitere Ansätze basieren auf dem Screening sogenannter Substanz-Bibliotheken mittels biophysikalischer oder biochemischer Methoden. Auch innovative Techniken wie die dynamische kombinatorische Chemie sind nützlich, um neue Hitverbindungen zu identifizieren. In den nachfolgenden Schritten designen und synthetisieren wir rational Derivate dieser Hits, um Verbindungen mit optimierten Eigenschaften zu erhalten, z.B. in Bezug auf deren Aktivität in vitro und in vivo, ihre chemische und metabolische Stabilität und deren Toxizität. Die daraus resultierenden Informationen sind von großem Nutzen, um Struktur-Aktivitäts-Beziehungen z generieren, die als Grundstein für weitere strukturelle Veränderungen und damit für die MedChem-Optimierung dienen.

Durch die ständige Weiterentwicklung in den Bereichen der Molekularbiologie, medizinischen Chemie und Nanotechnologie öffnen sich neue Wege in der pharmazeutischen Forschung, welche in den letzten Jahren neuen Therapeutika hervorbrachten. Gerade deshalb ist es essentiell neue Arzneistofftransport-Strategien zu optimieren, welche in der Lage sind, effizient biologische Barrieren (wie Gewebe, Zellen und Reinigungsmechanismen) zu überwinden, um den Wirkort und eine kontrollierte Wirkstofffreigabe gezielt zu erreichen. Bei der Erforschung potentieller Nebenwirkungen und dem Verständnis des zugrundeliegenden Mechanismus, welcher das Überwinden dieser Barrieren bestimmt, stellt gerade die Simulation der Komplexität von in vivo Situationen in in vitro Testmodellen eine große Herausforderung dar. In diesem Zusammenhang werden hochentwickelte in vitro Modelle benötigt, welche in der Lage sind, die in vivo Struktur, Funktion und auch Dynamik abzubilden.

Das Ziel des Forschungsvorhabens des Arbeitsgebietes biologische Barrieren und Arzneistofftransportsysteme fokussiert sich auf die Entwicklung innovativer, nicht-invasiver Arzneistofftransportsysteme und in vitro Modelle, welche die in vivo Situation abbilden. Zur Entwicklung aussagekräftiger, reproduzierbarer und relevanter human-basierter Lungen-, Gastrointestinal-Trakt- und Haut-Modellen zur Erforschung von Mechanismen zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten bedienen wir uns hochmoderner Technologien, wie 3D-Co-Kulturen, Mikrofluidik und Bioprinting. Daneben entwickeln wir nicht-invasive, biokompatible und bioabbaubare intelligente Arzneistofftransportsysteme zur effektiven Krankheitsbekämpfung und Prävention infektiöser Krankheiten.

Die moderne biomedizinische Forschung wird umfassend durch die Anwendung bioinformatischer Methoden unterstützt. Die Wirkstoffbioinformatik umfasst die digitale Beschreibung und Analyse der Biosynthese und der Wirkungsweise von biologisch aktiven Verbindungen, sowie der Resistenzentwicklung von Erregern. Die kontinuierlich wachsende Datenmenge der verfügbaren genomischen Daten bietet Chancen, aber auch Herausforderungen. Die große Menge an verfügbaren Genomsequenzen von Naturstoffproduzenten und Krankheitserregern macht deren experimentelle Charakterisierung unmöglich. Die rechnergestützte Analyse dieser Daten kann wichtige Erkenntnisse über die phänotypischen Merkmale der entsprechenden Organismen liefern.

In unserer Arbeit setzen wir data mining und machine learning Verfahren ein, um diese Probleme anzugehen. Mithilfe molekularer Modellierungs-, Docking- und Molekulardynamiksimulationen können die mechanistischen Effekte resistenzassoziierter Mutationen beschrieben und der Wirkungsmechanismus neuartiger biologisch aktiver Verbindungen vorhergesagt werden. Diese Methoden helfen bei der Identifizierung und Bewertung vielversprechender Verbindungen. In größerem Maßstab können einzelne bekannte Zusammenhänge durch machine learning kombiniert werden, um die funktionale Wirkung genetischer Varianten ohne lange Simulationen vorherzusagen. Wirkstofftargets können durch Genom-Sequenzierungsmethoden entdeckt und mithilfe von Data-Mining-Methoden analysiert werden, um Motive zu extrahieren, die für die Erkennung spezifischer chemischer Restgruppen verantwortlich sind. Die Stoffwechselprofile von wirkstoffproduzierenden Bakterien können verglichen werden, um Kandidaten für die Entdeckung neuer Arzneimittel zu priorisieren.