Naturstoffe wenig erforschter Biosynthesewege und extremer Habitate
Dr. Florian Hubrich
Um dem Problem zunehmender Antibiotikaresistenzen effektiv entgegen zu wirken, werden dringend Medikamente mit neuen chemischen Strukturen benötigt. Wir erforschen Naturstoffe aus wenig erforschten Stoffwechselwegen und extremen Habitaten, um bioaktive Moleküle mit echter struktureller Neuheit und die an ihrer Biosynthese beteiligten Enzyme zu charakterisieren. Dadurch wollen wir biotechnologisch Antiinfektiva entwickeln und vorhandene verbessern.
Unsere Forschung
Naturstoffe weisen vielseitige Bioaktivitäten auf und liefern wertvolle Leitstrukturen für die Arzneimittelforschung. Die Zahl der charakterisierten Naturstoffe hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen, allerdings handelt es sich nur bei wenigen der gefundenen Substanzen um bislang unbekannte chemische Strukturen. Um resistenzbrechende Antibiotika und andere Wirkstoffe entwickeln zu können, werden strukturell neuartige Substanzen jedoch dringend benötigt. Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet der Naturstoffforschung zeigen, dass es verschiedene vielversprechende Ansätze gibt, bioaktive Naturstoffe mit neuen chemischen Strukturen zu entdecken. Unter anderem verbirgt sich in der Vielzahl der öffentlich zugänglichen (Meta-)Genome ein enormes biosynthetisches Potenzial, das noch darauf wartet, entschlüsselt zu werden. Darüber hinaus steigt die Menge talentierter mikrobieller Naturstoffproduzenten, die zwar isoliert, aber noch nicht vollständig erforscht sind. Die Isolierung von Naturstoffen aus Lebensräumen und von Organismen, denen man in der Vergangenheit jegliches Potenzial zur Biosynthese von Naturstoffen absprach (z.B. aus heißen Schwefelquellen), stützt zudem die Hypothese, dass die heute bekannte chemische Diversität der Naturstoffe nur die Spitze des Eisbergs darstellt.
Das Hubrich-Lab möchte dazu beitragen, die derzeit bekannte chemische Diversität der Naturstoffe zu erweitern und die daran beteiligten Biosyntheseenzyme zu charakterisieren. Die so erhaltenen Verbindungen und Enzyme werden anschließend zur Entwicklung und Verbesserung von Antiinfektiva durch Bioengineering eingesetzt. Um dieses Ziel zu erreichen, werden bisher wenig erforschte Stoffwechselwege von vielversprechenden, aber bislang vernachlässigten Naturstoffproduzenten, die zum Teil extreme Lebensräume besiedeln, untersucht. Der Forschungsansatz wendet interdisziplinäre Methoden der modernen Naturstoffforschung und chemischen Biologie an, darunter Bioinformatik, molekulare und synthetische Biologie, Mikrobiologie, Enzymologie und (bio)synthetische Chemie.
Team-Mitglieder
Dr. Florian Hubrich
Gruppenleiter
Forschungsprojekte
Biosynthetische Erzeugung nicht natürlicher, antimikrobieller Lipopeptide
Die Lipidierung von Peptiden verbessert die therapeutischen und bioaktiven Eigenschaften von Peptiden. Alle heute zugelassenen Lipopeptide sind acyliert, was zytotoxische Wirkungen haben kann. Bioinformatische Analysen mittels genome mining deuten auf eine Fülle an nicht-acylierten Lipopeptiden hin, die es zu entdecken gilt, zum Beispiel solche mit Isoprenoid-Bausteinen. Heutzutage sind nur wenige Peptid-Prenyltransferasen (PTs) charakterisiert. Dennoch wurde berichtet, dass prenylierte Peptide die vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften von Lipopeptiden besitzen, ohne dabei deren Toxizität zu teilen. Leider gibt es keine systematischen Erkenntnisse über den Einfluss von Prenylierung an verschiedenen Aminosäuren oder mit verschiedenen Isoprenoid-Donatoren auf die Eigenschaften von Peptiden. Wir wollen diese Lücke schließen, indem wir die Zahl der charakterisierten PTs, die an der Biosynthese von Lipopeptid-Naturstoffen beteiligt sind, erweitern. Um dieses Ziel zu erreichen, erstellen wir eine “plug-and-play“ PTs-Bibliothek und untersuchen den Einfluss verschiedener prenylierter Aminosäuren auf die Bioaktivität von Zielpeptiden gegen multiresistente Bakterien. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wollen wir effiziente Biokatalysatoren entwickeln und diese für die Lipopeptid-Biosynthese einsetzen, um vielversprechende Kandidaten für die Entwicklung antimikrobieller Arzneimittel zu erhalten.