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Antivirale und Antivirulenzwirkstoffe

Dr. Martin Empting

Die Arbeitsgruppe von Martin Empting konzentriert sich darauf innovative und herausfordernde Zielmolküle für Antiinfektiva zu adressieren. Darunter befinden sich bakterielle Regulationssysteme sowie bisher wenig erforschte Persistenz-vermittelnde herpesvirale Effektorproteine. Auf diesem Wege wollen wir verbreitete Resistenzmechanismen aushebeln und die schmale Wirkstoffentwicklungspipeline im Bereich der Antiinfektiva erweitern.

Unsere Forschung

Wir verfolgen unsere Projekte durch alle Phasen der Wirkstoffentdeckung. Unsere Strategien zur Auffindung von Hitverbindungen sind individuell auf das Zielprotein zugeschnitten. Im Falle von Rezeptoren und Enzymen mit tiefen Taschen, welche mit niedermolekularen Verbindungen leicht addressiert werden können, verwenden wir üblicherweise Fragment-basierte Methoden und optimieren die so identifizierten Startpunkte (Hits) hin zu verbesserten Leitstrukturen (Leads) durch medizinalchemische Optimierung. Dabei verfolgen wir einen multi-Parameter-Ansatz, welcher zusätzlich zu Potenz auch pharmakokinetische sowie sicherheitspharmakologische Aspekte berücksichtigt. Idealerweise, können die Leitstrukturen dann zu präklinischen Profilierungskandidaten für die (prä-)klinische Entwicklung weiteroptimiert werden.

Makromolekül-makromolekül-Interaktionen sind schwierig mit niedermolekularen Verbindungen zu adressieren. Dennoch sind dies hoch interessante und wenig explorierte Zielpunkte für Wirkstofforschung. Wir waren darin erfolgreich die oben genannte Fragment-basierte Hitidentifikationsstrategie auch auf eine Protein-DNA-Interaktion anzuwenden, welche essentiell für den Lebenszyklus des humanen Herpesvirus 8 ist (Kaposi-Sarkom-Herpesvirus, KSHV). Diese Interaktion neeinhaltet das sog. Latency-associated nuclear antigen (LANA). Mit dem Ziel nun diesen niedermolekularen Ansatz zu komplementieren, wenden wir die Phagen-Display Technologie an um sehr kurze makrozyklische und konformationell eingeschränkte Peptide zu finden. Die resultierenden Hits sind sehr gut synthetisch zugänglich und bieten ideale Startpunkte für eine medizinalchemische Optimierung hin zu neuen Wirkstoffmolekülen an den Grenzen der Lipinski-Regeln (bzw. leicht jenseits dessen). Zukünftig wollen wir die Fragment- und Phagen-basierten Ansätze miteinander vereinen, um Peptid-Fragment-Hybridmoleküle zu generieren und dadurch in bisher ungenutzten chemischen Strukturraum vorzudringen.

 

Team-Mitglieder

Forschungsprojekte

Bakterielle Pathogenität aushebeln (Pathoblocker)

Mit dem Ziel neue Behandlungsmodalitäten für bakterielle Infektionen zu finden, untersuchen wir Möglichkeiten die klassischen Wirkweisen von bakteriziden bzw. bakteriostatischen Antiotika zu umgehen. Dazu designen und optimieren wir synthetische Moleküle, welche spezifisch bakterielle Pathogenitätseigenschaften blockieren. Um dieses zu erreichen adressieren wir sowohl Transkriptionregulatoren als auch post-transkriptionale Regulatoren der bakteriellen Virulenz. Dadurch sind wir in der Lage mit einer Reihe von Virulenzfaktoren auszuschalten ohne mit der Lebensfähigkeit der Bakterien zu interferieren. Hierbei wollen wir gezielt Verbindungen für die Behandlung von Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa finden und voranbringen, welches ein gefährliches ESKAPE Pathogen und die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Mukoviszidose ist. Hierbei adressieren wir zwei Regulatorsysteme: A) das Pseudomonas quinolone signal (PQS) Quorum Sensing (QS) System und B) das carbon storage regulator (Csr; auch regulator of secondary metabolites, Rsm) System.

 

A) QS ist ein Weg für Bakterien untereinander mittels kleiner diffundierender Signalmoleküle zu kommunizieren. Diese Eigenschaft ist essentiell für die Koordinierung von populationsweiten Verhaltensanpassungen im Infektionsprozess. Wir adressieren den Signalmolekülrezeptor PqsR (MvfR) durch sog. Inverse Agonisten. Das PQS QS System ist unter Bakterien recht einzigartig weswegen unsere Verbindungen Pathogen-spezifisch wirken und somit das kommensale (gutartige) Mirkobiom nicht angreifen. Wir haben bereits erfolgreich Leitstrukturstatus mit drei chemischen Klassen erreicht. Diese Pathoblocker besitzen hohe Potenz im nanomolaren Bereich sowie geeignete pharmakokinetische Eigenschaften und vielversprechende sicherheitspharmakologische Profile. Dieses Projekt befindet sich derzeit in der späten Leitstrukturoptimierungsphase.

B) Im Gegensatz zum PQS QS System ist das Csr/Rsm System unter bakteriellen Pathogenen erstaunlich weit verbreitet. Daher könnte dieses höher rangige Regulationssystem die Möglichkeit eröffnen breit-band Pathoblocker zu generieren. Wir waren bereits darin erfolgreich, sowohl Naturstoff-abgeleitete niedermolekulare Hits als auch neuartige peptidische Makrozyklen als Startpunkte für die Medizinalchemie zu identifizieren. Ein wichtiger nächster Schritt wird die Demonstration von zellulären Effekten durch die Blockade dieses post-transkriptionalen Regulators.

Aufhebung der Persistenz von humanen Herpesviren

Das virale Protein latency-associated nuclear antigen (LANA) ist essentiell für die latente Replikation und Persistenz des humanen Herpesvirus 8/Kaposi-Sarkom-Herpesvirus. Dabei übernimmt LANA wichtige Funktionen für das Überleben des Virus in der Wirtszelle wie Transkriptionskontrolle, latente Replikation der viralen DNA und Episomsegregation während der Mitose. Es übt Teile seiner Funktionen durch die Anknüpfung des viralen Episomes an das Wirtschromatin. Daher ist es unser Ziel, neue antivirale Wirkstoffe zu finden, welche die Interaktion zwischen LANA und dem viralen Genom inhibieren. Dadurch sollte es möglich sein die latente Replikation von KSHV zu unterbinden.

Wir waren bereits erfolgreich in der Identifizierung der allerersten LANA-Inhibitoren durch einen Fragment-basierten Ansatz. Der resultierende optimierte Hit stellt aufgrund der nachgewiesenen Bindung an das Target, einer hohen Ligandeneffizienz und guten physikochemischen Eigenschaften einen idealen Startpunkt für die nun laufende Hit-to-Lead Kampagne dar mit dem Ziel antivirale Aktivität in Zell-basierten Assays zu zeigen.

Publikationen

2020

Discovery of Novel Latency-Associated Nuclear Antigen Inhibitors as Antiviral Agents Against Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus

Kirsch P, Jakob V, Elgaher W, Walt C, Oberhausen K, Schulz T, Empting M (2020)

ACS chemical biology 15 (2): 388-395DOI: 10.1021/acschembio.9b00845

Restriction-Free Construction of a Phage-Presented Very Short Macrocyclic Peptide Library

Jakob V, Helmsing S, Hust M, Empting M (2020)

Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 2070: 95-113DOI: 10.1007/978-1-4939-9853-1_6

2019

Concepts and Core Principles of Fragment-Based Drug Design

Kirsch P, Hartman A, Hirsch A, Empting M (2019)

Molecules (Basel, Switzerland) 24 (23)DOI: 10.3390/molecules24234309

Fragment-Based Discovery of a Qualified Hit Targeting the Latency-Associated Nuclear Antigen of the Oncogenic Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus/Human Herpesvirus 8

Kirsch P, Jakob V, Oberhausen K, Stein S, Cucarro I, Schulz T, Empting M (2019)

Journal of medicinal chemistry 62 (8): 3924-3939DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01827

Synthesis of New Cyclomarin Derivatives and Their Biological Evaluation towards Mycobacterium Tuberculosis and Plasmodium Falciparum

Kiefer A, Bader C, Held J, Esser A, Rybniker J, Empting M, Müller R, Kazmaier U (2019)

Chem. Eur. J. 25 (37): 8894-8902DOI: 10.1002/chem.201901640

Hit evaluation of an α-helical peptide: Ala-scan, truncation and sidechain-to-sidechain macrocyclization of an RNA polymerase Inhibitor

Kamal M, Habib M, Haupenthal J, Hartmann R, Empting M (2019)

Biol. Chem. 400 (3): 333-342DOI: 10.1515/hsz-2018-0333

2018

The Alkylquinolone Repertoire of Pseudomonas aeruginosa is Linked to Structural Flexibility of the FabH-like 2-Heptyl-3-hydroxy-4(1H)-quinolone (PQS) Biosynthesis Enzyme PqsBC

Witzgall F, Depke T, Hoffmann M, Empting M, Brönstrup M, Müller R, Blankenfeldt W (2018)

Chembiochem : a European journal of chemical biology 19 (14): 1531-1544DOI: 10.1002/cbic.201800153

Tackling Pseudomonas aeruginosa Virulence by a Hydroxamic Acid-Based LasB Inhibitor

Kany A, Sikandar A, Yahiaoui S, Haupenthal J, Walter I, Empting M, Köhnke J, Hartmann R (2018)

ACS chemical biology 13 (9): 2449-2455DOI: 10.1021/acschembio.8b00257

Aspherical and Spherical InvA497-Functionalized Nanocarriers for Intracellular Delivery of Anti-Infective Agents

Castoldi A, Empting M, Rossi C, Mayr K, Dersch P, Hartmann R, Müller R, Gordon S, Lehr C (2018)

Pharm Res 36 (1)DOI: 10.1007/s11095-018-2521-3

Targeting the Pseudomonas quinolone signal quorum sensing system for the discovery of novel anti-infective pathoblockers

Schütz C, Empting M (2018)

Beilstein journal of organic chemistry 14: 2627-2645DOI: 10.3762/bjoc.14.241

Generation of Semi-Synthetic Shark IgNAR Single-Domain Antibody Libraries

Grzeschik J, Könning D, Hinz S, Krah S, Schröter C, Empting M, Kolmar H, Zielonka S (2018)

Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 1701: 147-167DOI: 10.1007/978-1-4939-7447-4_8

2017

In-depth Profiling of MvfR-Regulated Small Molecules in Pseudomonas aeruginosa after Quorum Sensing Inhibitor Treatment

Allegretta G, Maurer C, Eberhard J, Maura D, Hartmann R, Rahme L, Empting M (2017)

Frontiers in microbiology 8DOI: 10.3389/fmicb.2017.00924

Semi-synthetic vNAR libraries screened against therapeutic antibodies primarily deliver anti-idiotypic binders

Könning D, Rhiel L, Empting M, Grzeschik J, Sellmann C, Schröter C, Zielonka S, Dickgießer S, Pirzer T, Yanakieva D, Becker S, Kolmar H (2017)

Sci. Rep. 7 (1)DOI: 10.1038/s41598-017-10513-9

Camelid and shark single domain antibodies: structural features and therapeutic potential

Könning D, Zielonka S, Grzeschik J, Empting M, Valldorf B, Krah S, Schröter C, Sellmann C, Hock B, Kolmar H (2017)

Current opinion in structural biology 45: 10-16DOI: 10.1016/j.sbi.2016.10.019

2016

Application of Dual Inhibition Concept within Looped Autoregulatory Systems toward Antivirulence Agents against Pseudomonas aeruginosa Infections

Thomann A, Mello Martins A, Brengel C, Empting M, Hartmann R (2016)

ACS chemical biology 11 (5): 1279-86DOI: 10.1021/acschembio.6b00117

Structure-Activity Relationships of 2-Sufonylpyrimidines as Quorum-Sensing Inhibitors to Tackle Biofilm Formation and eDNA Release of Pseudomonas aeruginosa

Thomann A, Brengel C, Börger C, Kail D, Steinbach A, Empting M, Hartmann R (2016)

ChemMedChem 11 (22): 2522-2533DOI: 10.1002/cmdc.201600419

Novel Strategies for the Treatment of Pseudomonas aeruginosa Infections

Wagner S, Sommer R, Hinsberger S, Lu C, Hartmann R, Empting M, Titz A (2016)

Journal of medicinal chemistry 59 (13): 5929-69DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01698

Single-domain antibodies for biomedical applications

Krah S, Schröter C, Zielonka S, Empting M, Valldorf B, Kolmar H (2016)

Immunopharmacol. Immunotoxicol. 38 (1): 21-8DOI: 10.3109/08923973.2015.1102934

Discovery of the first small-molecule CsrA-RNA interaction inhibitors using biophysical screening technologies

Maurer C, Fruth M, Empting M, Avrutina O, Hossmann J, Nadmid S, Gorges J, Herrmann J, Kazmaier U, Dersch P, Muller R, Hartmann R (2016)

Future medicinal chemistry 8 (9): 931-47DOI: 10.4155/fmc-2016-0033

2015

Engineering a Constrained Peptidic Scaffold towards Potent and Selective Furin Inhibitors

Fittler H, Depp A, Avrutina O, Dahms S, Than M, Empting M, Kolmar H (2015)

Chembiochem : a European journal of chemical biology 16 (17): 2441-4DOI: 10.1002/cbic.201500447

Catechol-based substrates of chalcone synthase as a scaffold for novel inhibitors of PqsD

Allegretta G, Weidel E, Empting M, Hartmann R (2015)

European journal of medicinal chemistry 90: 351-9DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.11.055

Towards the evaluation in an animal disease model: Fluorinated 17β-HSD1 inhibitors showing strong activity towards both the human and the rat enzyme

Abdelsamie A, Bey E, Gargano E, van Koppen C, Empting M, Frotscher M (2015)

European journal of medicinal chemistry 103: 56-68DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.08.030

Exploring the chemical space of ureidothiophene-2-carboxylic acids as inhibitors of the quorum sensing enzyme PqsD from Pseudomonas aeruginosa

Sahner J, Empting M, Kamal A, Weidel E, Groh M, Börger C, Hartmann R (2015)

European journal of medicinal chemistry 96: 14-21DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.04.007

2014

Composing compound libraries for hit discovery--rationality-driven preselection or random choice by structural diversity?

Weidel E, Negri M, Empting M, Hinsberger S, Hartmann R (2014)

Future medicinal chemistry 6 (18): 2057-72DOI: 10.4155/fmc.14.142

Potent inhibitors of human matriptase-1 based on the scaffold of sunflower trypsin inhibitor

Fittler H, Avrutina O, Empting M, Kolmar H (2014)

Journal of peptide science : an official publication of the European Peptide Society 20 (6): 415-20DOI: 10.1002/psc.2629

Design and synthesis of a library of lead-like 2,4-bisheterocyclic substituted thiophenes as selective Dyrk/Clk inhibitors

Schmitt C, Kail D, Mariano M, Empting M, Weber N, Paul T, Hartmann R, Engel M (2014)

PLoS ONE 9 (3)DOI: 10.1371/journal.pone.0087851

Inhibition of 17β-HSD1: SAR of bicyclic substituted hydroxyphenylmethanones and discovery of new potent inhibitors with thioether linker

Abdelsamie A, Bey E, Hanke N, Empting M, Hartmann R, Frotscher M (2014)

European journal of medicinal chemistry 82: 394-406DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.05.074

From in vitro to in cellulo: structure-activity relationship of (2-nitrophenyl)methanol derivatives as inhibitors of PqsD in Pseudomonas aeruginosa

Storz M, Allegretta G, Kirsch B, Empting M, Hartmann R (2014)

Organic & biomolecular chemistry 12 (32): 6094-104DOI: 10.1039/c4ob00707g

2013

Combinatorial tuning of peptidic drug candidates: high-affinity matriptase inhibitors through incremental structure-guided optimization

Fittler H, Avrutina O, Glotzbach B, Empting M, Kolmar H (2013)

Org. Biomol. Chem. 11 (11): 1848-57DOI: 10.1039/c3ob27469a

PHIP-label: parahydrogen-induced polarization in propargylglycine-containing synthetic oligopeptides

Körner M, Sauer G, Heil A, Nasu D, Empting M, Tietze D, Voigt S, Weidler H, Gutmann T, Avrutina O, …, Ratajczyk T, Buntkowsky G (2013)

Chemical communications (Cambridge, England) 49 (71): 7839-41DOI: 10.1039/c3cc43978j

2012

From pico to nano: biofunctionalization of cube-octameric silsesquioxanes by peptides and miniproteins

Fabritz S, Hörner S, Könning D, Empting M, Reinwarth M, Dietz C, Glotzbach B, Frauendorf H, Kolmar H, Avrutina O (2012)

Org. Biomol. Chem. 10 (31): 6287-93DOI: 10.1039/c2ob25728a

Between two worlds: a comparative study on in vitro and in silico inhibition of trypsin and matriptase by redox-stable SFTI-1 variants at near physiological pH

Avrutina O, Fittler H, Glotzbach B, Kolmar H, Empting M (2012)

Org. Biomol. Chem. 10 (38): 7753-62DOI: 10.1039/c2ob26162f

Braces for the peptide backbone: insights into structure-activity relationships of protease inhibitor mimics with locked amide conformations

Tischler M, Nasu D, Empting M, Schmelz S, Heinz D, Rottmann P, Kolmar H, Buntkowsky G, Tietze D, Avrutina O (2012)

Angewandte Chemie (International ed. in English) 51 (15): 3708-12DOI: 10.1002/anie.201108983

2011

'Triazole bridge': disulfide-bond replacement by ruthenium-catalyzed formation of 1,5-disubstituted 1,2,3-triazoles

Empting M, Avrutina O, Meusinger R, Fabritz S, Reinwarth M, Biesalski M, Voigt S, Buntkowsky G, Kolmar H (2011)

Angewandte Chemie (International ed. in English) 50 (22): 5207-11DOI: 10.1002/anie.201008142

2010

Towards click bioconjugations on cube-octameric silsesquioxane scaffolds

Fabritz S, Heyl D, Bagutski V, Empting M, Rikowski E, Frauendorf H, Balog I, Fessner W, Schneider J, Avrutina O, Kolmar H (2010)

Org. Biomol. Chem. 8 (9): 2212-8DOI: 10.1039/b923393h

2009

Application of copper(I) catalyzed azide-alkyne 3+2 cycloaddition to the synthesis of template-assembled multivalent peptide conjugates

Avrutina O, Empting M, Fabritz S, Daneschdar M, Frauendorf H, Diederichsen U, Kolmar H (2009)

Org. Biomol. Chem. 7 (20): 4177-85DOI: 10.1039/b908261a