Antivirale und Antivirulenzwirkstoffe
Dr. Martin Empting
Die Arbeitsgruppe von Martin Empting konzentriert sich darauf innovative und herausfordernde Zielmolküle für Antiinfektiva zu adressieren. Darunter befinden sich bakterielle Regulationssysteme sowie bisher wenig erforschte Persistenz-vermittelnde herpesvirale Effektorproteine. Auf diesem Wege wollen wir verbreitete Resistenzmechanismen aushebeln und die schmale Wirkstoffentwicklungspipeline im Bereich der Antiinfektiva erweitern.
Unsere Forschung
Wir verfolgen unsere Projekte durch alle Phasen der Wirkstoffentdeckung. Unsere Strategien zur Auffindung von Hitverbindungen sind individuell auf das Zielprotein zugeschnitten. Im Falle von Rezeptoren und Enzymen mit tiefen Taschen, welche mit niedermolekularen Verbindungen leicht addressiert werden können, verwenden wir üblicherweise Fragment-basierte Methoden und optimieren die so identifizierten Startpunkte (Hits) hin zu verbesserten Leitstrukturen (Leads) durch medizinalchemische Optimierung. Dabei verfolgen wir einen multi-Parameter-Ansatz, welcher zusätzlich zu Potenz auch pharmakokinetische sowie sicherheitspharmakologische Aspekte berücksichtigt. Idealerweise, können die Leitstrukturen dann zu präklinischen Profilierungskandidaten für die (prä-)klinische Entwicklung weiteroptimiert werden.
Makromolekül-makromolekül-Interaktionen sind schwierig mit niedermolekularen Verbindungen zu adressieren. Dennoch sind dies hoch interessante und wenig explorierte Zielpunkte für Wirkstofforschung. Wir waren darin erfolgreich die oben genannte Fragment-basierte Hitidentifikationsstrategie auch auf eine Protein-DNA-Interaktion anzuwenden, welche essentiell für den Lebenszyklus des humanen Herpesvirus 8 ist (Kaposi-Sarkom-Herpesvirus, KSHV). Diese Interaktion neeinhaltet das sog. Latency-associated nuclear antigen (LANA). Mit dem Ziel nun diesen niedermolekularen Ansatz zu komplementieren, wenden wir die Phagen-Display Technologie an um sehr kurze makrozyklische und konformationell eingeschränkte Peptide zu finden. Die resultierenden Hits sind sehr gut synthetisch zugänglich und bieten ideale Startpunkte für eine medizinalchemische Optimierung hin zu neuen Wirkstoffmolekülen an den Grenzen der Lipinski-Regeln (bzw. leicht jenseits dessen). Zukünftig wollen wir die Fragment- und Phagen-basierten Ansätze miteinander vereinen, um Peptid-Fragment-Hybridmoleküle zu generieren und dadurch in bisher ungenutzten chemischen Strukturraum vorzudringen.
Team-Mitglieder
Dr. Martin Empting
Gruppenleiter
Aylin Berwanger
Doktorandin
Konrad Wagner
Doktorand
Kyana Mazlom
Doktorandin
Forschungsprojekte
Bakterielle Pathogenität aushebeln (Pathoblocker)
Mit dem Ziel neue Behandlungsmodalitäten für bakterielle Infektionen zu finden, untersuchen wir Möglichkeiten die klassischen Wirkweisen von bakteriziden bzw. bakteriostatischen Antiotika zu umgehen. Dazu designen und optimieren wir synthetische Moleküle, welche spezifisch bakterielle Pathogenitätseigenschaften blockieren. Um dieses zu erreichen adressieren wir sowohl Transkriptionregulatoren als auch post-transkriptionale Regulatoren der bakteriellen Virulenz. Dadurch sind wir in der Lage mit einer Reihe von Virulenzfaktoren auszuschalten ohne mit der Lebensfähigkeit der Bakterien zu interferieren. Hierbei wollen wir gezielt Verbindungen für die Behandlung von Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa finden und voranbringen, welches ein gefährliches ESKAPE Pathogen und die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Mukoviszidose ist. Hierbei adressieren wir zwei Regulatorsysteme: A) das Pseudomonas quinolone signal (PQS) Quorum Sensing (QS) System und B) das carbon storage regulator (Csr; auch regulator of secondary metabolites, Rsm) System.
Pathoblocker
A) QS ist ein Weg für Bakterien untereinander mittels kleiner diffundierender Signalmoleküle zu kommunizieren. Diese Eigenschaft ist essentiell für die Koordinierung von populationsweiten Verhaltensanpassungen im Infektionsprozess. Wir adressieren den Signalmolekülrezeptor PqsR (MvfR) durch sog. Inverse Agonisten. Das PQS QS System ist unter Bakterien recht einzigartig weswegen unsere Verbindungen Pathogen-spezifisch wirken und somit das kommensale (gutartige) Mirkobiom nicht angreifen. Wir haben bereits erfolgreich Leitstrukturstatus mit drei chemischen Klassen erreicht. Diese Pathoblocker besitzen hohe Potenz im nanomolaren Bereich sowie geeignete pharmakokinetische Eigenschaften und vielversprechende sicherheitspharmakologische Profile. Dieses Projekt befindet sich derzeit in der späten Leitstrukturoptimierungsphase.
B) Im Gegensatz zum PQS QS System ist das Csr/Rsm System unter bakteriellen Pathogenen erstaunlich weit verbreitet. Daher könnte dieses höher rangige Regulationssystem die Möglichkeit eröffnen breit-band Pathoblocker zu generieren. Wir waren bereits darin erfolgreich, sowohl Naturstoff-abgeleitete niedermolekulare Hits als auch neuartige peptidische Makrozyklen als Startpunkte für die Medizinalchemie zu identifizieren. Ein wichtiger nächster Schritt wird die Demonstration von zellulären Effekten durch die Blockade dieses post-transkriptionalen Regulators.
Aufhebung der Persistenz von humanen Herpesviren
Das virale Protein latency-associated nuclear antigen (LANA) ist essentiell für die latente Replikation und Persistenz des humanen Herpesvirus 8/Kaposi-Sarkom-Herpesvirus. Dabei übernimmt LANA wichtige Funktionen für das Überleben des Virus in der Wirtszelle wie Transkriptionskontrolle, latente Replikation der viralen DNA und Episomsegregation während der Mitose. Es übt Teile seiner Funktionen durch die Anknüpfung des viralen Episomes an das Wirtschromatin. Daher ist es unser Ziel, neue antivirale Wirkstoffe zu finden, welche die Interaktion zwischen LANA und dem viralen Genom inhibieren. Dadurch sollte es möglich sein die latente Replikation von KSHV zu unterbinden.
Replikation des KSHV
Wir waren bereits erfolgreich in der Identifizierung der allerersten LANA-Inhibitoren durch einen Fragment-basierten Ansatz. Der resultierende optimierte Hit stellt aufgrund der nachgewiesenen Bindung an das Target, einer hohen Ligandeneffizienz und guten physikochemischen Eigenschaften einen idealen Startpunkt für die nun laufende Hit-to-Lead Kampagne dar mit dem Ziel antivirale Aktivität in Zell-basierten Assays zu zeigen.
Publikationen
2023
Disrupting Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus (KSHV) Latent Replication with a Small Molecule Inhibitor
Berwanger A, Stein S, Kany A, Gartner M, Loretz B, Lehr C, Hirsch A, Schulz T, Empting M (2023)
Journal of medicinal chemistry 66 (15): 10782-10790DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00990
2020
Restriction-Free Construction of a Phage-Presented Very Short Macrocyclic Peptide Library
Jakob V, Helmsing S, Hust M, Empting M (2020)
Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 2070: 95-113DOI: 10.1007/978-1-4939-9853-1_6
Discovery of Novel Latency-Associated Nuclear Antigen Inhibitors as Antiviral Agents Against Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus
Kirsch P, Jakob V, Elgaher W, Walt C, Oberhausen K, Schulz T, Empting M (2020)
ACS chemical biology 15 (2): 388-395DOI: 10.1021/acschembio.9b00845
2019
Concepts and Core Principles of Fragment-Based Drug Design
Kirsch P, Hartman A, Hirsch A, Empting M (2019)
Molecules (Basel, Switzerland) 24 (23)DOI: 10.3390/molecules24234309
Synthesis of New Cyclomarin Derivatives and Their Biological Evaluation towards Mycobacterium Tuberculosis and Plasmodium Falciparum
Kiefer A, Bader C, Held J, Esser A, Rybniker J, Empting M, Müller R, Kazmaier U (2019)
Chem. Eur. J. 25 (37): 8894-8902DOI: 10.1002/chem.201901640
Hit evaluation of an α-helical peptide: Ala-scan, truncation and sidechain-to-sidechain macrocyclization of an RNA polymerase Inhibitor
Kamal M, Habib M, Haupenthal J, Hartmann R, Empting M (2019)
Biol. Chem. 400 (3): 333-342DOI: 10.1515/hsz-2018-0333
Fragment-Based Discovery of a Qualified Hit Targeting the Latency-Associated Nuclear Antigen of the Oncogenic Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus/Human Herpesvirus 8
Kirsch P, Jakob V, Oberhausen K, Stein S, Cucarro I, Schulz T, Empting M (2019)
Journal of medicinal chemistry 62 (8): 3924-3939DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01827
2018
Generation of Semi-Synthetic Shark IgNAR Single-Domain Antibody Libraries
Grzeschik J, Könning D, Hinz S, Krah S, Schröter C, Empting M, Kolmar H, Zielonka S (2018)
Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 1701: 147-167DOI: 10.1007/978-1-4939-7447-4_8
The Alkylquinolone Repertoire of Pseudomonas aeruginosa is Linked to Structural Flexibility of the FabH-like 2-Heptyl-3-hydroxy-4(1H)-quinolone (PQS) Biosynthesis Enzyme PqsBC
Witzgall F, Depke T, Hoffmann M, Empting M, Brönstrup M, Müller R, Blankenfeldt W (2018)
Chembiochem : a European journal of chemical biology 19 (14): 1531-1544DOI: 10.1002/cbic.201800153
Tackling Pseudomonas aeruginosa Virulence by a Hydroxamic Acid-Based LasB Inhibitor
Kany A, Sikandar A, Yahiaoui S, Haupenthal J, Walter I, Empting M, Köhnke J, Hartmann R (2018)
ACS chemical biology 13 (9): 2449-2455DOI: 10.1021/acschembio.8b00257
Aspherical and Spherical InvA497-Functionalized Nanocarriers for Intracellular Delivery of Anti-Infective Agents
Castoldi A, Empting M, Rossi C, Mayr K, Dersch P, Hartmann R, Müller R, Gordon S, Lehr C (2018)
Pharm Res 36 (1)DOI: 10.1007/s11095-018-2521-3
Targeting the Pseudomonas quinolone signal quorum sensing system for the discovery of novel anti-infective pathoblockers
Schütz C, Empting M (2018)
Beilstein journal of organic chemistry 14: 2627-2645DOI: 10.3762/bjoc.14.241
2017
In-depth Profiling of MvfR-Regulated Small Molecules in Pseudomonas aeruginosa after Quorum Sensing Inhibitor Treatment
Allegretta G, Maurer C, Eberhard J, Maura D, Hartmann R, Rahme L, Empting M (2017)
Frontiers in microbiology 8DOI: 10.3389/fmicb.2017.00924
Semi-synthetic vNAR libraries screened against therapeutic antibodies primarily deliver anti-idiotypic binders
Könning D, Rhiel L, Empting M, Grzeschik J, Sellmann C, Schröter C, Zielonka S, Dickgießer S, Pirzer T, Yanakieva D, Becker S, Kolmar H (2017)
Sci. Rep. 7 (1)DOI: 10.1038/s41598-017-10513-9
Camelid and shark single domain antibodies: structural features and therapeutic potential
Könning D, Zielonka S, Grzeschik J, Empting M, Valldorf B, Krah S, Schröter C, Sellmann C, Hock B, Kolmar H (2017)
Current opinion in structural biology 45: 10-16DOI: 10.1016/j.sbi.2016.10.019
2016
Single-domain antibodies for biomedical applications
Krah S, Schröter C, Zielonka S, Empting M, Valldorf B, Kolmar H (2016)
Immunopharmacol. Immunotoxicol. 38 (1): 21-8DOI: 10.3109/08923973.2015.1102934
Application of Dual Inhibition Concept within Looped Autoregulatory Systems toward Antivirulence Agents against Pseudomonas aeruginosa Infections
Thomann A, Mello Martins A, Brengel C, Empting M, Hartmann R (2016)
ACS chemical biology 11 (5): 1279-86DOI: 10.1021/acschembio.6b00117
Structure-Activity Relationships of 2-Sufonylpyrimidines as Quorum-Sensing Inhibitors to Tackle Biofilm Formation and eDNA Release of Pseudomonas aeruginosa
Thomann A, Brengel C, Börger C, Kail D, Steinbach A, Empting M, Hartmann R (2016)
ChemMedChem 11 (22): 2522-2533DOI: 10.1002/cmdc.201600419
Novel Strategies for the Treatment of Pseudomonas aeruginosa Infections
Wagner S, Sommer R, Hinsberger S, Lu C, Hartmann R, Empting M, Titz A (2016)
Journal of medicinal chemistry 59 (13): 5929-69DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01698
Discovery of the first small-molecule CsrA-RNA interaction inhibitors using biophysical screening technologies
Maurer C, Fruth M, Empting M, Avrutina O, Hossmann J, Nadmid S, Gorges J, Herrmann J, Kazmaier U, Dersch P, Muller R, Hartmann R (2016)
Future medicinal chemistry 8 (9): 931-47DOI: 10.4155/fmc-2016-0033
2015
Towards the evaluation in an animal disease model: Fluorinated 17β-HSD1 inhibitors showing strong activity towards both the human and the rat enzyme
Abdelsamie A, Bey E, Gargano E, van Koppen C, Empting M, Frotscher M (2015)
European journal of medicinal chemistry 103: 56-68DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.08.030
Exploring the chemical space of ureidothiophene-2-carboxylic acids as inhibitors of the quorum sensing enzyme PqsD from Pseudomonas aeruginosa
Sahner J, Empting M, Kamal A, Weidel E, Groh M, Börger C, Hartmann R (2015)
European journal of medicinal chemistry 96: 14-21DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.04.007
Engineering a Constrained Peptidic Scaffold towards Potent and Selective Furin Inhibitors
Fittler H, Depp A, Avrutina O, Dahms S, Than M, Empting M, Kolmar H (2015)
Chembiochem : a European journal of chemical biology 16 (17): 2441-4DOI: 10.1002/cbic.201500447
Catechol-based substrates of chalcone synthase as a scaffold for novel inhibitors of PqsD
Allegretta G, Weidel E, Empting M, Hartmann R (2015)
European journal of medicinal chemistry 90: 351-9DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.11.055
2014
Potent inhibitors of human matriptase-1 based on the scaffold of sunflower trypsin inhibitor
Fittler H, Avrutina O, Empting M, Kolmar H (2014)
Journal of peptide science : an official publication of the European Peptide Society 20 (6): 415-20DOI: 10.1002/psc.2629
Design and synthesis of a library of lead-like 2,4-bisheterocyclic substituted thiophenes as selective Dyrk/Clk inhibitors
Schmitt C, Kail D, Mariano M, Empting M, Weber N, Paul T, Hartmann R, Engel M (2014)
PLoS ONE 9 (3)DOI: 10.1371/journal.pone.0087851
Inhibition of 17β-HSD1: SAR of bicyclic substituted hydroxyphenylmethanones and discovery of new potent inhibitors with thioether linker
Abdelsamie A, Bey E, Hanke N, Empting M, Hartmann R, Frotscher M (2014)
European journal of medicinal chemistry 82: 394-406DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.05.074
Composing compound libraries for hit discovery--rationality-driven preselection or random choice by structural diversity?
Weidel E, Negri M, Empting M, Hinsberger S, Hartmann R (2014)
Future medicinal chemistry 6 (18): 2057-72DOI: 10.4155/fmc.14.142
From in vitro to in cellulo: structure-activity relationship of (2-nitrophenyl)methanol derivatives as inhibitors of PqsD in Pseudomonas aeruginosa
Storz M, Allegretta G, Kirsch B, Empting M, Hartmann R (2014)
Organic & biomolecular chemistry 12 (32): 6094-104DOI: 10.1039/c4ob00707g
2013
Combinatorial tuning of peptidic drug candidates: high-affinity matriptase inhibitors through incremental structure-guided optimization
Fittler H, Avrutina O, Glotzbach B, Empting M, Kolmar H (2013)
Org. Biomol. Chem. 11 (11): 1848-57DOI: 10.1039/c3ob27469a
PHIP-label: parahydrogen-induced polarization in propargylglycine-containing synthetic oligopeptides
Körner M, Sauer G, Heil A, Nasu D, Empting M, Tietze D, Voigt S, Weidler H, Gutmann T, Avrutina O, …, Ratajczyk T, Buntkowsky G (2013)
Chemical communications (Cambridge, England) 49 (71): 7839-41DOI: 10.1039/c3cc43978j
2012
From pico to nano: biofunctionalization of cube-octameric silsesquioxanes by peptides and miniproteins
Fabritz S, Hörner S, Könning D, Empting M, Reinwarth M, Dietz C, Glotzbach B, Frauendorf H, Kolmar H, Avrutina O (2012)
Org. Biomol. Chem. 10 (31): 6287-93DOI: 10.1039/c2ob25728a
Between two worlds: a comparative study on in vitro and in silico inhibition of trypsin and matriptase by redox-stable SFTI-1 variants at near physiological pH
Avrutina O, Fittler H, Glotzbach B, Kolmar H, Empting M (2012)
Org. Biomol. Chem. 10 (38): 7753-62DOI: 10.1039/c2ob26162f
Braces for the peptide backbone: insights into structure-activity relationships of protease inhibitor mimics with locked amide conformations
Tischler M, Nasu D, Empting M, Schmelz S, Heinz D, Rottmann P, Kolmar H, Buntkowsky G, Tietze D, Avrutina O (2012)
Angewandte Chemie (International ed. in English) 51 (15): 3708-12DOI: 10.1002/anie.201108983
2011
'Triazole bridge': disulfide-bond replacement by ruthenium-catalyzed formation of 1,5-disubstituted 1,2,3-triazoles
Empting M, Avrutina O, Meusinger R, Fabritz S, Reinwarth M, Biesalski M, Voigt S, Buntkowsky G, Kolmar H (2011)
Angewandte Chemie (International ed. in English) 50 (22): 5207-11DOI: 10.1002/anie.201008142
2010
Towards click bioconjugations on cube-octameric silsesquioxane scaffolds
Fabritz S, Heyl D, Bagutski V, Empting M, Rikowski E, Frauendorf H, Balog I, Fessner W, Schneider J, Avrutina O, Kolmar H (2010)
Org. Biomol. Chem. 8 (9): 2212-8DOI: 10.1039/b923393h
2009
Application of copper(I) catalyzed azide-alkyne 3+2 cycloaddition to the synthesis of template-assembled multivalent peptide conjugates
Avrutina O, Empting M, Fabritz S, Daneschdar M, Frauendorf H, Diederichsen U, Kolmar H (2009)
Org. Biomol. Chem. 7 (20): 4177-85DOI: 10.1039/b908261a