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Entdeckung Antiinfektiver Wirkstoffe

Dr. Martin Empting

Die Arbeitsgruppe von Martin Empting konzentriert sich darauf innovative und herausfordernde Zielmolküle für Antiinfektiva zu adressieren. Darunter befinden sich bakterielle Regulationssysteme sowie bisher wenig erforschte Persistenz-vermittelnde herpesvirale Effektorproteine. Auf diesem Wege wollen wir verbreitete Resistenzmechanismen aushebeln und die schmale Wirkstoffentwicklungspipeline im Bereich der Antiinfektiva erweitern.

Unsere Forschung

Wir verfolgen unsere Projekte durch alle Phasen der Wirkstoffentdeckung. Unsere Strategien zur Auffindung von Hitverbindungen sind individuell auf das Zielprotein zugeschnitten. Im Falle von Rezeptoren und Enzymen mit tiefen Taschen, welche mit niedermolekularen Verbindungen leicht addressiert werden können, verwenden wir üblicherweise Fragment-basierte Methoden und optimieren die so identifizierten Startpunkte (Hits) hin zu verbesserten Leitstrukturen (Leads) durch medizinalchemische Optimierung. Dabei verfolgen wir einen multi-Parameter-Ansatz, welcher zusätzlich zu Potenz auch pharmakokinetische sowie sicherheitspharmakologische Aspekte berücksichtigt. Idealerweise, können die Leitstrukturen dann zu präklinischen Profilierungskandidaten für die (prä-)klinische Entwicklung weiteroptimiert werden.

Makromolekül-makromolekül-Interaktionen sind schwierig mit niedermolekularen Verbindungen zu adressieren. Dennoch sind dies hoch interessante und wenig explorierte Zielpunkte für Wirkstofforschung. Wir waren darin erfolgreich die oben genannte Fragment-basierte Hitidentifikationsstrategie auch auf eine Protein-DNA-Interaktion anzuwenden, welche essentiell für den Lebenszyklus des humanen Herpesvirus 8 ist (Kaposi-Sarkom-Herpesvirus, KSHV). Diese Interaktion neeinhaltet das sog. Latency-associated nuclear antigen (LANA). Mit dem Ziel nun diesen niedermolekularen Ansatz zu komplementieren, wenden wir die Phagen-Display Technologie an um sehr kurze makrozyklische und konformationell eingeschränkte Peptide zu finden. Die resultierenden Hits sind sehr gut synthetisch zugänglich und bieten ideale Startpunkte für eine medizinalchemische Optimierung hin zu neuen Wirkstoffmolekülen an den Grenzen der Lipinski-Regeln (bzw. leicht jenseits dessen). Zukünftig wollen wir die Fragment- und Phagen-basierten Ansätze miteinander vereinen, um Peptid-Fragment-Hybridmoleküle zu generieren und dadurch in bisher ungenutzten chemischen Strukturraum vorzudringen.

 

Team-Mitglieder